アトピー性皮膚炎の治療 (当院の方針)

タイトル通りです。誤って認識されていることが多いと思われます。日本の診療ガイドライン・欧州ガイドラインともに保湿剤は「皮膚炎そのものに対する効果は乏しい」と記載されています（文献1）。例えば、かぶれや虫刺され等で皮膚炎が引き起こされますが、そこに保湿剤を塗っても効果は期待できません。なぜなら、保湿剤には炎症を抑える作用は全くないからです。保湿剤とは皮膚に水分を与える、または水分のロスをおさえるスキンケア用品であって、皮膚炎の治療薬ではありません。皮膚炎が治まっていない状態で保湿剤だけを外用するのは無意味です。

たとえば肺炎になると発熱しますが、発熱は肺炎の原因ではなく、また解熱剤は「熱を下げるだけ」であって肺炎の治療薬ではありません。保湿剤は「肺炎に対する解熱剤」と同じ位置づけと考えるとわかりやすいと思います。保湿剤はアトピー性皮膚炎にみられる乾燥肌には有効であっても、皮膚炎そのものに対しては無効であり、治療薬ではありません。

2014年、乳幼児に対する早期の保湿剤の使用がアトピー性皮膚炎の発症を予防するという研究論文が話題となりました（文献2）。それ以来、乳幼児～小児に対して保湿剤の使用が推奨されてきました。ところが2020年「予防効果はない」という研究論文が発表されました（文献3）。そのため乳幼児～小児に対して保湿剤をどのように使用すべきか混乱状態にあり、専門家の間でも意見がわかれるところだと思われます。おそらく、乾燥肌はアトピー性皮膚炎の直接の原因ではなく、あくまでも随伴症状であって、保湿剤がアトピー性皮膚炎を治癒させる／予防効果があるわけではないと考えられます。保湿剤の効果を過信しないことです。

そもそも保湿剤を一生懸命外用するくらいなら、ステロイド外用薬で湿疹を確実に治し、皮疹ゼロの状態を保つことに専念したほうがはるかに有益です。なぜなら湿疹があることがアトピー性皮膚炎の最大の増悪因子であり、かつ湿疹の重症度が小児の喘息・鼻炎・食物アレルギーと強い関連性があることが様々なコホート研究であきらかとなっているからです。湿疹を治せば皮膚のバリア機能は回復し、乾燥肌も改善されます。しかし、保湿剤で湿疹を治すことはできません。小児に対して保湿剤外用による湿疹・食物アレルギーへの予防効果はないと2021年のコクランレビューで結論づけられています（文献4）。汗や皮膚表面の汚れを洗い流して皮膚を清潔に保つことは重要ですが、保湿剤を熱心に外用するのは今まで考えられてきたような有益性はない、というのが現在の新しい考え方です。

以下、特にアトピー性皮膚炎治療であてはまることです。「薬を多めに出してください」診察室でよく言われることです。では薬を多めに出したところで、しっかり外用して良くなるのかと言えば、そうでないことの方が多いようです。様々な理由が考えられますが、1つは外用治療における「習慣化の難しさ」にあると思います。よほど強烈な動機がない限り、人はこれまでの習慣を変える、または新しい習慣を身につけることは容易ではありません。次第に意欲が低下して外用しなくなる、つまり習慣化の壁にぶち当たるのが普通だと思います。また、皮膚の状態は変化しますので、それに応じて処方薬や指導内容を変える必要も出てきます。受診期間が空くとモチベーションが低下したり、不適切な治療を知らず知らずのうちに継続してしまうことにもなりかねません。定期通院はこのようなことを未然に防止する効果があります。

アトピー性皮膚炎の治療は「習慣化する」だけでなく「自己管理をする」という考え方が重要です。たとえば乳幼児の育児中だと赤ちゃんのオムツは「必需品」です。完全に残がなくなってから、あわててスーパーに買いに行く人がいるでしょうか？アトピー性皮膚炎ではステロイド外用薬が「必需品」です。薬が切れて増悪してからあわてて受診するのでは、それまで積み上げてきた成果が台無しになります。薬の残を正確に把握して少なくなった時点で受診する、または残があっても指定された時期に定期受診することが大切です。それができている患者さんは状態が良いことが多いです。一般に、内服薬よりも外用薬の管理の方が難しいことがわかっています。また薬の処方量や種類が多ければ多いほど、受診期間が長くなるほど管理が難しくなります。アトピーの状態が悪い患者さんに「薬を多めに処方」すると、結局は良くならないことを今まで何度も経験しています。

もともと保険診療にはさまざまなルールがあり、処方量には上限があるものです。また、ご家族が代理で薬を取りに来るのは法的に禁止されていますし（医師法第20条）、適正な医療を行うという観点からも好ましくありません。

アトピー性皮膚炎に限ったことではありませんが、良い医療を受けるにはそれなりの準備が必要です。私がアトピー性皮膚炎の患者さんによく指導していることがあります。「良い状態を見せてください」これは最重要事項と考えてください。良い状態でもわざわざ受診していただくのには理由があります。

例えば虫歯が痛いのに我慢し続け、痛みに耐えかねてから歯科を受診する人がいます。そのような場合、すでに虫歯がかなり進行しているため治療が大掛かりになることが多く、治療の日数も費用もかかります。虫歯になってから受診するのではなく、虫歯になっていないかどうか、正しく歯磨きができているかどうか定期的にチェックしてもらうのが理想です。つまり定期健診が重要であるということです。

アトピー性皮膚炎の患者さんの中には「指定された時期」に受診しない人がいます。薬はまだ余ってるし、かゆみもないから別に受診などしなくても良いだろうという「自己判断」があるのだと思います。こうした「自己判断」は再燃を繰り返し、難治化・長期化させる要因の1つです。指定された時期に受診せず、薬を切らして状態が悪くなってから受診するのは「悪い皮膚科のかかり方」です。正しいかかり方は、薬が切れる前に受診すること、良い状態かどうかチェックを受けるために定期受診することです。さらに言えば、定期受診というよりも「定期健診」と位置付けるのが理想です。良い状態を保ち、良い状態を診せることです。悪い状態を診せるのは初診時だけです。

詳しい説明は割愛しますが、寛解状態の維持期間が長くなるほど、その後も寛解状態を維持するのは容易になります。重症患者さんが寛解状態を一定期間維持することができた場合、外用要らずになることは稀ではなく、そのような症例を経験すると、物理学で有名な「慣性の法則」が成立しているように感じられることがあります。面倒だと思っても定期受診することで最終的には治療期間が短縮され、治療費も安上がりになります。定期通院によって「慣性の法則」を成り立たせることがアトピー性皮膚炎を治す一番の近道だと考えます。

治療の取り組みを再考してみましょう。例えばダイエットや筋トレを頑張ろうと一念発起したとします。最初のうちは週1～2回ジム通いをしていても、次第に足が遠のき、気がつけば月会費を払うだけになっていた…よくある話です。海外の報告でフィットネスセンター会員5240人を追跡調査したところ、新規会員の63%が3カ月以内に脱落し、1年以上継続できたのは4%未満だったと報告されています（文献1）。ジム通いは1人でやるよりも仲間を作ったり、トレーナーの指導を受けることでモチベーションを維持するのが良いと思います。超一流のスポーツ選手であってもコーチの指導を受けているものです。普段は家が散らかっているのに、お客さんが訪問する直前になると大慌てで片付けた経験が誰しもあるでしょう。その後、家は再び散らかり始めるものですが、定期的にお客さんが訪問するとなると、それなりに家は片付いた状態がキープできるものです。

以上の話をアトピー性皮膚炎治療に当てはめてみましょう。まずは月1回程度の定期通院で「良い状態を見せること」を目標にしてください。それが動機づけとなり、良い状態（家がそれなりに片付いている状態）をキープできるようになります。また、状況に応じた指導を受けることで方向性を誤るリスクを回避できます（例：保湿剤を使うべきでない状態なのに保湿剤を使い続けて悪化するetc）。

アトピーの治療期間が長期におよぶとモチベーションを維持するのが難しく、通院も含め治療そのものが大変な負担になります。そのため「なかなか来れないので薬を多めにください」という人がいます。あえて指摘しませんが、定期通院が面倒でそう言っている場合はすぐに勘でわかります。結局は再燃を繰り返し、悪循環から抜け出せなくなります。薬を多めにもらってそれだけで良くなる人などいないからです。これまでの経過や臨床所見から「状態が安定している」と判断できれば、申し出がなくとも多めに処方するようにしています。是非それを目指しましょう。ただし、重症度が高い場合や、熱心に治療に取り組んでも状態がおもわしくなければデュピルマブ（デュピクセント®）や光線療法などの全身療法が推奨されます。

アトピー治療の基本はステロイド外用薬の適正使用です。安全性が高く、年単位で使用していても通常は大きな問題となることはありません。ただし20年以上ステロイド外用薬を使用している中高年の患者さんの中には皮膚の萎縮が進んでいるケースもみられ、治療方針を見直す必要があります。

近年、ステロイドを含まない外用薬の開発が世界中で進められ、2023年現在ではデルゴシチニブ軟膏（コレクチム軟膏）やモイゼルト軟膏などが使用されています。副作用が少ないため、アトピー治療の新たな選択肢として期待されています。欠点としては炎症を抑える効果がマイルドであるということです。そのため中等度以上のアトピー性皮膚炎を十分にコントロールすることができません。そこで光線療法と併用することが推奨されます。週1回程度の通院の負担が生じますが、強力なステロイド外用薬に匹敵するほどの効果も期待できます。安全性が確立された治療法であり、費用は3割負担で1回1000円程度です。その他、ステロイド外用薬を使わない治療法としてデュピクセントや経口JAK阻害薬があります。これらは治療効果が高いですが、費用の負担が大きいことや一定の基準を満たす必要があるなど敷居が高いのが難点です。

当院では全身の光線療法としてダブリン3シリーズ NeoLux（キャンデラ社製）、局所の光線療法としてエキシプレックス308（アブソルート社製）を導入しています。ステロイド外用薬なしではアトピー性皮膚炎の治療は不可能と考えられてきましたが、時代は少しずつ変わりつつあると言ってよいでしょう。

アトピー性皮膚炎は寛解と増悪を繰り返す疾患です。アトピー性皮膚炎ではステロイド外用薬が「標準治療」です。年齢が若いほど外用治療が成功しやすく、多くは「標準治療」で寛解状態にすることができます。FitzpatrickやRookといった世界的な皮膚科教科書にも、ステロイド外用薬が治療の第一選択であると記載されています。しかし、それだけでは限界があるのも事実です。私は「35歳以上の重症アトピー性皮膚炎」の治療は非常に難しいものだと感じています。遺伝的にアトピー素因が強い場合や、長年にわたって不適切な治療を受けてきたことなどが理由としてあげられます。仕事の都合等で、どうしても定期通院ができない場合もあります。治療熱心であるにもかかわらず外用治療に非常に反応しづらいパターンも経験します。

医学は日々進歩しており、アトピー性皮膚炎の治療もここ数年で大きく変わりました。難治例に対する切り札といえるのがデュピクセント（フランス サノフィ社製）という注射製剤です。IL-4（インターロイキン4）とIL-13（インターロイキン13）を抑制するものでアトピー性皮膚炎の病勢をピンポイントに抑えることができます。診療ガイドラインでもエビデンスレベルAの治療法です。それまで重症アトピー性皮膚炎がこれほどまでに寛解状態になるとは多くの臨床医は想像がつかなかったはずです。デュピクセントは一定の使用条件・基準があること、外用療法を組み合わせないと十分な効果が得られないので注意が必要です。成人の重症アトピー性皮膚炎に対しては早期のデュピクセント導入が望ましいと考えられます。内服療法や外用療法と異なり、全身療法の中で最もアドヒアランスの影響を受けにくいことが最大の利点だからです。デュピクセントと外用療法を組み合わせることで難治例であってもかなりの程度まで改善が期待できます。

デュピクセントは3割負担でも月額で約4万円弱の治療費がかかることが欠点ですが、さまざまな制度を利用することで自己負担額を少なくすることができます。また、状態が安定すれば休薬ないし中止することも十分可能ですし、それを目標にすべきと考えています。短期的には医療費負担は大きくなりますが、結果的には治療期間を短縮させ、医療費も安上がりになります。皮膚科に何年あるいは何十年通院しても変わらなかったのに改善の兆しが見られた、ということが治療のモチベーションにつながると考えています。

アトピー性皮膚炎の治療薬となる生物学的製剤はデュピルマブ（デュピクセント®）、トラロキヌマブ（アドトラーザ®）、ネモリズマブ（ミチーガ®）の3種類あります。デュピクセントはアトピー性皮膚炎の病態に深く関与するインターロイキン4（IL-4）およびインターロイキン13（IL-13）の働きをともに抑える製剤です。治療薬として最も理にかなった製剤と言えます。アドトラーザはIL-13のみを抑える製剤で、IL-4を抑えることはできないため、デュピクセントの方に軍配があがると考えられます。ミチーガはかゆみを引き起こすサイトカインであるインターロイキン31（IL-31）の働きを抑えるものです。「皮膚のかゆみ」を引き起こす疾患全般に効果を発揮する可能性がありますが、言い換えるとアトピー性皮膚炎に特化した製剤というわけではありません。

生物学的製剤以外ではJAK阻害薬と呼ばれるウパダシチニブ（リンヴォック®）、アブロシチニブ（サイバインコ®）、バリシチニブ（オルミエント®）の有効性が高いことが報告されています。JAK-STAT系と呼ばれる細胞内シグナル伝達経路を抑えるもので、JAKは炎症応答、造血、感染／腫瘍免疫など幅広い分野に関係しています。免疫を幅広く抑制するため、関節リウマチや膠原病、円形脱毛症などの自己免疫疾患にも有効です。JAK阻害薬はデュピクセントと同等かそれ以上の効果を発揮しますが、高用量になれば上気道感染、鼻咽頭炎、頭痛などの副作用が生じやすくなります。また内服治療ではアドヒアランスの問題が生じるため継続率が次第に低下し、最終的にコントロールがつかなくなる可能性が懸念されます。

デュピクセントは2週間に1回の注射製剤で、治療効果の高さに加え、継続率や利便性、安全性の高さが光ります。総合的に判断するとアトピー性皮膚炎の全身療法としてデュピクセントが最も優れており、当院では重症アトピー性皮膚炎の第一選択としています。

2018年～2022年までのわずか5年間でアトピー性皮膚炎の新薬が国内で8種類も承認され、今後も新薬が出てくる見通しです。世界中で治験が数多く行われており、今回は治験の参加について考えてみます。アトピー性皮膚炎の治療で大切なことは定期通院と正しい外用治療の継続です。毎日の積み重ねが重要になるのですが、これがなかなか難しいわけです。ところが治験に参加する場合、仕事が忙しいから…面倒だから…などと言い訳ができません。決められたスケジュールで通院し、決められた治療を継続することが求められます。つまりアトピー性皮膚炎の治療で大切なことが「強制的に実行」されるわけです。治験は患者さんの利益が最優先で、希望があればいつでも中止することはできるのですが、この「強制力」が大変有効であると考えられます。また、治験責任医師は担当患者さんの経過を詳細に把握しなければならず、結果として丁寧に診察することになるという利点もあります。ただし、プラセボ群に振り分けられると治療効果がほとんど得られないこともあります。

アトピー性皮膚炎の臨床試験で有名なCHRONOS試験ではプラセボ群でもかなりの改善効果が認められています（文献1）。皮疹改善度が90%を超える群が1割を超えており、いわゆるプラセボ効果だけでは説明がつきません。しかもこの試験では重症度が高い患者がエントリーされてます。ではどう説明すればいいでしょうか？プラセボ群も「強制的に通院」することで外用をしっかり行ったことが主な理由と考えられます。こまめな定期通院や継続治療の重要性を示すものだと思います（注：CHRONOS試験ではプラセボ群はステロイド外用+偽薬投与、実薬群はステロイド外用+デュピクセント投与）。

治験は第1相、第2相、第3相臨床試験にわけられます。医療機関で行う治験の多くは第3相臨床試験です。つまり、第1相、第2相臨床試験で有効性や安全性がある程度確立された薬剤の最終確認という位置付けです。海外ではすでに認可されている薬剤も含まれます。第3相臨床試験は莫大なコストと時間がかかるため、製薬会社が総力をあげて取り組むプロジェクトです。副作用のチェックも慎重に行われますが、アトピー性皮膚炎の治療薬には重篤な副作用のあるものはほとんどありません。生命予後が良好な皮膚疾患に対してわざわざ副作用の強い薬剤を使うメリットはないからです。治験というと「実験台」というマイナスなイメージがあるかもしれませんが、治験に参加する一定のメリットはあると考えられます。